Mechanismus účinku antibiotik: podrobný popis

Lze říci, že revoluční událostí byl objev penicilinu na počátku minulého století. Během druhé světové války první antibiotikum zachránilo miliony zraněných vojáků ze sepsy. Penicilin se stal účinným a současně levným lékem pro mnoho závažných infekcí s vážnými zlomeninami, hnisavými ranami. Postupně byly syntetizovány další třídy antibiotik.

Obecné charakteristiky

Dnes existuje velké množství léků souvisejících s obrovským světem antibiotik - látek přírodního nebo polosyntetického původu, které mají schopnost usmrcovat určité skupiny patogenů nebo bránit jejich růstu nebo reprodukci. Mechanismy mohou být spektra antibiotik odlišné. Postupně se objevují nové typy a modifikace antibiotik. Tato rozmanitost vyžaduje systematizaci. V naší době byla přijata klasifikace antibiotik podle mechanismu a spektra účinku, stejně jako chemické struktury. Mechanismem působení jsou rozděleny do:

• bakteriostatické, inhibující růst nebo množení patogenních mikroorganismů;
• baktericidní, které přispívají k ničení bakterií.

Hlavní mechanismy působení antibiotik:

• porušení bakteriální buněčné stěny;
• potlačení syntézy bílkovin v mikrobiální buňce;
• narušená permeabilita cytoplazmatické membrány;
• inhibice syntézy RNA.

Beta-laktamy - peniciliny

Chemickou strukturou jsou tyto sloučeniny rozděleny následovně.

Beta-laktamová antibiotika. Mechanismus působení laktamových antibiotik je určen schopností této funkční skupiny vázat enzymy podílející se na syntéze peptidoglykanu - základ vnější membrány buněk mikroorganismů. Tím je inhibována tvorba jeho buněčné stěny, což pomáhá zastavit růst nebo množení bakterií. Beta-laktamy mají nízkou toxicitu a zároveň mají dobrý baktericidní účinek. Reprezentují největší skupinu a jsou rozděleny do podskupin, které mají podobnou chemickou strukturu.

Peniciliny - skupina látek uvolněná z určité kolonie forem a baktericidní aktivní. Mechanismus účinku antibiotika řady penicilinu je způsobeno tím, že tím, že ničí buněčnou stěnu mikroorganismů, je zničí. Peniciliny jsou přírodního a polosyntetického původu a jsou sloučeniny širokého spektra účinku - mohou být použity při léčení mnoha onemocnění způsobených streptokoky a stafylokoky. Kromě toho mají vlastnosti selektivity, působící pouze na mikroorganismy, aniž by ovlivňovaly makroorganismus. Peniciliny mají své nevýhody, které zahrnují vznik rezistence vůči bakteriím. Mezi nejběžnější přírodní látky patří benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilin, které se používají k boji proti meningokokovým a streptokokovým infekcím kvůli nízké toxicitě a nízké ceně. Při dlouhodobém přijetí však může existovat imunita organismu vůči droze, což povede ke snížení jeho účinnosti. Semisyntetické peniciliny obvykle získané z přírodních látek chemickou modifikací, která jim dává správné vlastnosti - amoxicilin, ampicilin. Tyto léky jsou účinnější proti bakteriím, které jsou odolné vůči biopenicilinům.

Jiné beta-laktamy

Cefalosporiny jsou získávány z hub se stejným názvem, a jejich struktura je podobná struktuře penicilinu, který vysvětluje stejný nežádoucí účinek. Cefalosporiny jsou staré čtyři generace. Léky první generace se užívají častěji při léčbě mírných forem infekcí způsobených stafylokoky nebo streptokoky. Druhá a třetí generace cefalosporinů je účinnější proti gramnegativním bakteriím a látky čtvrté generace jsou nejsilnějšími léky používanými k ovlivnění závažných infekcí.

Karbapenemy účinně působí na grampozitivní, gramnegativní a anaerobní bakterie. Jejich pozitivní vlastností je nedostatek bakteriální rezistence k léku i po dlouhém období užívání.

Monobaktámy také patří do beta-laktamů a mají podobný mechanismus působení antibiotik, který spočívá v účinku na buněčné stěny bakterií. Používají se k léčbě různých infekcí.

Makrolidy

Toto je druhá skupina. Makrolidy jsou přírodní antibiotika, které mají složitou cyklickou strukturu. Jedná se o polynomický laktonový kruh s připojenými sacharidovými zbytky. Vlastnosti léčiva závisí na množství atomů uhlíku v kruhu. Existují 14-, 15- a 16-členné sloučeniny. Spektrum jejich působení na mikroby je dost široké. Mechanismus působení antibiotik na mikrobiální buňce spočívá v jejich interakci s ribozomy a tím v rozpadu syntézy bílkovin v buňce mikroorganismů potlačením reakcí přidávání nových monomerů k peptidovému řetězci. Akumulují v buňkách imunitního systému také makrolidy také intracelulární destrukci mikrobů.

Makrolidy jsou nejbezpečnější a méně toxické mezi známé antibiotika a jsou účinné nejen proti grampozitivním, ale také proti gramnegativním bakteriím. Při jejich použití nejsou pozorovány nežádoucí vedlejší reakce. Tato antibiotika jsou charakterizována bakteriostatickým účinkem, ale ve vysokých koncentracích mohou mít baktericidní účinek na pneumokoky a některé další mikroorganismy. Metodou výroby jsou makrolidy rozděleny na přírodní a polosyntetické.

Prvním lékem ze třídy přírodních makrolidů byl erythromycin, získaný v polovině minulého století a úspěšně použitý proti grampozitivním bakteriím, odolný proti penicilinům. Nová generace léků této skupiny se objevila v 70. letech 20. století a je aktivně využívána až dosud.

Mezi makrolidy patří také polosyntetické antibiotika - azolidy a ketolidy. V molekule azolidu je v laktonovém kruhu mezi devátým a desátým atomem uhlíku zahrnut atom dusíku. Reprezentant azolidů je azithromycin širokého spektra účinku a aktivity ve směru gram-pozitivních a gramnegativních bakterií, některých anaerob. Je mnohem stabilnější v kyselém prostředí ve srovnání s erythromycinem a může se v něm akumulovat. Azithromycin se používá pro řadu onemocnění dýchacího traktu, urogenitálního systému, střev, kůže a dalších.

Ketolidy se získají připojením keto skupiny k třetímu atomu laktonového kruhu. Vyznačují se méně návykovými bakteriemi ve srovnání s makrolidy.

Tetracyklinů

Tetracyklin patří do třídy polyketidů. Jsou to antibiotika se širokým spektrem účinku, které mají bakteriostatický vliv. První z nich reprezentant - chlorotetracyklin, byl v polovině minulého století izolován z jedné kultury aktinomycetů, jsou také nazývány zářivými houbami. O několik let později byl získán oxytetracyklin z kolonie stejných hub. Třetí člen této skupiny je tetracyklin, který byl nejprve vytvořen chemickou modifikací jeho chlor derivát, a rok později také izolovány z aktinomycet. Všechny ostatní přípravky tetracyklinové skupiny jsou semisyntetické deriváty těchto sloučenin.

Všechny tyto látky mají podobnou chemickou strukturu a vlastnosti aktivitu proti mnoha formách gram-pozitivních a gram-negativních bakterií, některé viry a prvoky. Jsou také odolné vůči mikrobiální závislosti. Mechanismus působení antibiotik na bakteriální buňku má potlačit proces biosyntézy bílkovin v ní. Pod působením molekul léků na gramnegativních bakterií procházejí do buňky prostou difúzí. Mechanismus pronikání antibiotika částic v gram-pozitivních bakterií je stále málo znám, ale spekuluje se, že tetracyklinové molekuly interagují s ionty některých kovů, které jsou v buňkách bakterií tvořit komplexní sloučeniny. To rozbíjí řetěz během tvorby bílkovin, které jsou nezbytné pro bakteriální buňku. Experimenty ukázaly, že bakteriostatické koncentrace chlorotetracyklínu jsou dostatečné k potlačení syntézy proteinů, avšak pro inhibici syntézy nukleových kyselin je zapotřebí velkých koncentrací léčiva.

Tetracykliny se používají v boji proti onemocnění ledvin, různým infekcím kůže, dýchacích cest a mnoha dalším onemocněním. V případě potřeby nahrazují penicilin, avšak v posledních letech se výrazně snížilo používání tetracyklinů, což je spojeno se vznikem rezistence mikroorganismů k této skupině antibiotik. Negativní úlohu, kterou hraje používání tohoto antibiotika jako přísady pro krmení zvířat, které vedlo ke snížení léčebných vlastností léku kvůli vzniku rezistence k němu. K tomu je předepsána kombinace s různými léky s jiným mechanismem antimikrobiálního působení antibiotik. Například terapeutický účinek se zvyšuje souběžným použitím tetracyklinu a streptomycinu.

Aminoglykosidy

Aminoglykosidy - přírodní a polosyntetických antibiotik s velmi širokým spektrem účinnosti, které obsahují ve zbytcích molekuly aminosaharidov. První aminoglykosid byl streptomycin, který byl izolován z kolonie sálavých hub již v polovině minulého století a byl aktivně používán při léčbě různých infekcí. Baktericidní, antibiotika této skupiny jsou účinné i při výrazně snížené imunitě. Mechanismus účinku antibiotik v mikrobiální buňce, je tvorba silné kovalentní vazby se ničení proteiny a ribozomy mikroorganismů syntézy proteinů v bakteriální buněčné reakce. Není zcela objasněn mechanismus aminoglykosidů baktericidní účinek, na rozdíl od bakteriostatické působení tetracykliny a makrolidy také porušují syntézu proteinů v bakteriálních buňkách. Nicméně je známo, že aminoglykosidy jsou aktivní pouze za aerobních podmínek, proto vykazují nízkou účinnost v tkáních se slabým přívodem krve.

Po prvním antibiotika - penicilinu a streptomycinu, začali být tak široce používán k léčbě jakéhokoli onemocnění, které velmi brzy tam byl problém zvyknout mikroorganismů k těmto lékům. V současné době, streptomycin se používá především v kombinaci s ostatními nejnovější generace léků k léčbě tuberkulózy nebo takové, dnes vzácné infekcí, jako je mor. V jiných případech je předepsán kanamycin, který je také antibiotikum první generace aminoglykosidů. Nicméně, vzhledem k vysoké toxicitě kanamycinu v současné době preferované gentamicinu - přípravu druhé generace, třetí generace a přípravu amikacinu je aminoglykosidové - se používá jen zřídka, aby se zabránilo závislosti na takovouto mikroorganismů.

Levomycetin

Chloramfenikol nebo chloramfenikol, je přírodní antibiotikum se širokým spektrem účinku, působí na velké množství gram-pozitivním a gram-negativním organismům, mnoho z hlavních virů. Na chemická struktura je odvozena nitrofenilalkilaminov, byl nejprve získán z kultury aktinomycet v polovině 20. století, a dva roky později také syntetizovány chemicky.

Levomycetin má bakteriostatický účinek na mikroorganismy. Mechanismus působení antibiotik na bakteriální buňku má potlačit aktivitu katalyzátorů tvorby peptidových vazeb v ribosomech během syntézy proteinů. Odolnost vůči levomycetinům v bakteriích se vyvíjí velmi pomalu. Léčivo se používá k horečce nebo dyzentrii.

Glykopeptidy a lipopeptidy

Glykopeptidy jsou cyklické peptidové sloučeniny, které jsou přirozené nebo polosyntetické antibiotika s úzkým spektrem účinku na určité kmeny mikroorganismů. Mají baktericidní účinek na grampozitivní bakterie a mohou nahradit i penicilin v případě jeho rezistence. Mechanismus působení antibiotik na mikroorganismy lze vysvětlit tvorbou vazeb peptidoglykanovými aminokyselinami buněčné stěny a tím potlačením jejich syntézy.

První glykopeptid, vancomycin, byl získán z aktinomycetů převzatých z půdy v Indii. Je to přirozené antibiotikum, které aktivně působí také na mikroorganismy i během období rozmnožování. Původně byl vankomycin použit jako náhražka penicilinu v případech alergie na něj při léčbě infekcí. Zvýšení odolnosti vůči drogu se však stalo vážným problémem. V 80. letech se získal teikoplanin, antibiotikum z glykopeptidové skupiny. On je předepsán pro stejné infekce, a v kombinaci s gentamicinem dává dobré výsledky.

Na konci 20. století se objevila nová skupina antibiotik - lipopeptidy izolované ze streptomycetů. Podle jejich chemické struktury jsou to cyklické lipopeptidy. Toto antibiotikum s úzkým spektrem účinku, vykazuje baktericidní účinek proti gram-pozitivním bakteriím a stafylokoků, které jsou rezistentní k beta-laktamových léků a glykopeptidů.

Mechanismus účinku antibiotik významně liší od těch, které již známo - lipopeptid forem v přítomnosti iontů vápníku silné vazby s buněčnou membránou bakterií, což vede k depolarizaci a jeho ukončení syntézy proteinů, a tak, aby škodlivý buňka umírá. Prvním představitelem třídy lipopeptidů je daptomycin.

S ohledem na daptomycin třeba poznamenat, značná míra baktericidní aktivity, a co je nejdůležitější - nedostatek zkřížené rezistence, nebo alespoň velmi pomalý jeho tvorbě v důsledku skutečnosti, že se zcela novým mechanismem působení antibiotik začleněn do struktury látky.

Polyenas

Další skupinou jsou polyenové antibiotika. Dnes je obrovský nárůst houbových onemocnění, které je těžké léčit. Pro boj proti nim jsou antifungální látky určeny - přírodní nebo polosyntetické polyenové antibiotika. První antifungální lék v polovině minulého století byl nystatin, který byl izolován z kultury streptomycetů. Během tohoto období bylo v lékařské praxi zařazeno mnoho polyenových antibiotik získaných z různých kultur houby - griseofulvin, levorin a další. Nyní byly použity polyeny čtvrté generace. Získali obecný název kvůli přítomnosti několika dvojných vazeb v molekulách.

Mechanismus působení polyenových antibiotik je způsoben tvorbou chemických vazeb se steroly buněčných membrán v houbě. Polyenová molekula je tak zapuštěna do buněčné membrány a vytváří kanál iontového drátu, kterým vystupují složky buňky, což vede k její eliminaci. V malých dávkách jsou polyeny fungistatické a ve vysokých dávkách fungicidní. Nicméně jejich aktivita se netýká bakterií a virů.

Polymyxiny - přírodní antibiotika, jsou produkovány bakteriemi tvořícími spóry půdy. V terapii nalezli uplatnění ve 40. letech minulého století. Tyto léky jsou charakterizovány baktericidním účinkem, který je způsoben poškozením cytoplazmatické membrány buněk mikroorganismů, které způsobily její smrt. Polymyxiny jsou účinné proti gramnegativním bakteriím a zřídka způsobují, že mikroorganismy se stanou návykovými. Příliš vysoká toxicita však omezuje jejich použití v terapii. Sloučeniny této skupiny - sulfát polymyxinu B a sulfát polymyxinu M se používají jen zřídka a pouze jako rezervní přípravek.

Antineoplastické antibiotika

Actinomyciny jsou produkovány některými zářivými houbami, mají cytostatický účinek. Přirozené aktinomyciny ve struktuře jsou chromopeptidy, které se liší aminokyselinami v peptidových řetězcích a určují jejich biologickou aktivitu. Actinomyciny přitahují pozornost odborníků k protinádorovým antibiotikům. Mechanismus jejich působení je způsoben tvorbou dostatečně stabilních vazeb peptidových řetězců přípravku s dvojitou šroubovicí DNA mikroorganismu a blokováním v důsledku této syntézy RNA.

Dactinomycin, získaný v 60. letech 20. století, se stal prvním protinádorovým léčivem nacházejícím se v onkologické terapii. Vzhledem k velkému počtu nežádoucích účinků se však tato lék používá jen zřídka. Byly nyní získány více aktivní protinádorové léky.

Anthracykliny jsou extrémně silné protinádorové látky izolované ze streptomycetů. Mechanismus působení antibiotik je spojen s tvorbou trojitých komplexů s vlákny DNA a prasknutím těchto řetězců. Druhý mechanismus antimikrobiálního účinku je možný díky produkci volných radikálů, které oxidují rakovinné buňky.

Z přírodních antracyklinů lze uvést daunorubicin a doxorubicin. Klasifikace antibiotik podle mechanismu účinku na bakterie je klasifikuje jako baktericidní. Nicméně, jejich vysoká toxicita způsobila, že hledají nové sloučeniny, které byly získány synteticky. Mnoho z nich se úspěšně používá v onkologii.

Antibiotika se již dlouho účastní lékařské praxe a lidského života. Díky nim bylo potlačeno mnoho nemocí, které byly po mnoho staletí považovány za nevyléčitelné. V současné době existují takové rozmanitosti těchto sloučenin, které vyžadují nejen klasifikaci antibiotik podle mechanismu a spektra účinku, ale také mnoha dalších vlastností.